Specialeprojekt om SIRT1

I midt februar afsluttede jeg et halvandet år langt specialeprojekt ved Københavns Universitet under supervision af lektor Anne Nørremølle og lektor Lis Hasholt.

Lis Hasholt, Regina Reynolds & Anne Nørremølle

Lis Hasholt, Regina Reynolds & Anne Nørremølle

Mit fokus var regulering af SIRT1 (se faktabox), et enzym som styrer funktionen af mange processer i vores krop, heriblandt stofskiftet, døgnrytmen og aldring; SIRT1 er en af de få faktorer, der menes at kunne beskytte mod aldringsprocesser, og derfor er det et muligt mål for behandling af aldersrelaterede sygdomme. I flere forskellige HS modeller har man både set en beskyttende effekt af SIRT1 aktivering, men også en gavnlig effekt af at hæmme SIRT1 aktiviteten (en mere udførlig beskrivelse af de undersøgelser findes på HD Buzz: http://en.hdbuzz.net/068). Man har endnu ikke en forklaring på disse modstridende resultater. Der har dog hidtil været for lidt fokus på hvordan SIRT1 mængden og aktiviteten påvirkes i HS patienter, og i forbindelse med det, hvordan den reguleres.

En af de faktorer, der regulerer SIRT1 er en mikroRNA med navnet miR-34a. MikroRNA-er er en klasse af små RNA-molekyler, som regulerer et gens ekspression dvs. produktionen af det protein, som det koder for (se Faktabox på s. 20 af Medlemsbladet, huntingtons.dk, fra Efteråret 2015). Det er tidligere blevet påvist, at miR-34a nedregulerer SIRT1. I hjernevæv fra vores HS musemodel målte jeg derfor mængden af miR-34a og SIRT1 og sammenlignede det med mængden i hjernevæv fra normale mus. I mus med en alder af 12 uger, den seneste stadie af sygdomsforløbet, så vi et fald i mængden af miR-34a. Ved hjælp af en specifik miR-34a farvning i hjernesnit fra HS mus, kunne vi konkludere, at dette fald sker over hele hjernen og ikke udelukkende i de specifikke hjerneområder, som ellers er ramt ved HS. Da vi undersøgte SIRT1 mængden i de samme mus, så vi en tilsvarende øget mængde. På baggrund af disse observationer, var vi meget interesserede i at kigge på SIRT1 aktiviteten, som er et udtryk for dets enzymfunktion. Overraskende nok viser vores præliminære undersøgelser, at der ingen forskel er i SIRT1 aktiviteten mellem syge og raske mus, på trods af en øget mængde SIRT1 i HS mus.

Når man bruger HS modeller, er det selvfølgelig også vigtigt at spørge sig selv, hvad det har af betydning for HS patienter, og om de ændringer vi ser i vores modeller afspejler sig i patienterne. I et forsøg på at se om det var tilfældet med miR-34a og SIRT1, undersøgte jeg derfor mængden af begge dele i fibroblaster (en celletype som findes i bindevæv) isoleret fra hudbiopsier, som er blevet doneret af HS patienter og raske kontrolpersoner. Her så vi også et fald i mængden af miR-34a og en tilsvarende øget mængde af SIRT1, hvilket tyder på, at vi har fat i en sygdomsmekanisme, som har relevans for HS patienter.

Det er endnu uklart hvad disse resultater har af betydning for HS’ sygdomsforløbet. Øgning af SIRT1 har vist sig at have en positivt forlængende effekt på levetiden af flere dyremodeller, bl.a. orm og mus. Den er også vist vigtig for neuroplasticitet, som refererer til hjernens evne til at ændres og omformes i forbindelse med indlæring og dannelse af hukommelse. Med andre ord, SIRT1 er en betydningsfuld spiller i hjernens vedligeholdelse. Det, at vores HS mus forsøger at øge mængden af SIRT1 i de sene sygdomsstadier, kunne tyde på et forsøg på at kompensere for de toksiske effekter af mutant huntingtin. Denne kompensation slår dog i sidste ende fejl, da vi ikke ser, at den øgede mængde SIRT1 giver en øget SIRT1 aktivitet. Det store spørgsmål er derfor, hvorfor vi ikke ser nogen øget SIRT1 aktivitet – et spørgsmål som er væsentligt for, om HD patienter vil have gavn af en aktivering eller en hæmning af SIRT1. Det er det spørgsmål, som jeg skal i gang med at undersøge de næste par måneder, et projekt som er blevet muligt takket være den fondsstøtte, som jeg har modtaget fra Landsforeningen Huntingtons Sygdom.

Regina Reynolds

FAKTA

SIRT1:
SIRT1 er et enzym, et protein som katalyserer (dvs. forøger hastigheden af ) kemiske reaktioner, uden at den selv bliver ændret i
processen. Enzymer er livsvigtige og er involveret i stort set alle processer i cellen. Enzymer kan klippe i molekyler, sætte dem sammen, ændre dem og meget mere, men hvert enzym har som regel kun én specifik funktion. SIRT1 er i stand til at fjerne en
bestemt slags protein-modifikation, som kaldes en acetyl-gruppe, og kan dermed ændre funktionen og/eller placeringen af dens target-proteiner.

NADA behandling

Hermed videreformidles vore erfaringer med NADA behandling til personer ramt af Huntington sygdommen. Jeg (Charlotte) er selv NADA behandler og har efterhånden behandlet mange med HS.

I denne artikel informeres først lidt om hvad NADA egentlig er, herefter mine erfaringer som behandler og til slut vil Yvonne Kjær fortælle om hendes oplevelser, som flerårig modtager af behandlingen. 

Hvad er NADA

NADA (National Acupuncture Dextoxification Association) blev dannet i 1985. NADA-modellen, som en “non for profit treatment”, er recovery samt empowerment baseret og altså ikke en lægelig eller medicinsk behandling.

NADA er et supplement til andre metoder og bør foregå inden disse, da eksempelvis samtaler, medicinsk behandling, coaching, mindfulness m.m. vil profitere af NADA. Behandlingen er ”ufarlig” – det eneste, der kan ske, er, at det ikke virker.

NADA er de samme fem akupunkturpunkter i begge ører over 45 min. med standard-nåle (ikke permanente nåle) i rolige omgivelser. Metoden rummer et meditativt element. Målet er, at klienten får kontakt til sig selv og egne ressourcer. NADA kan også med fordel anvendes til lindring her og nu ved f.eks. akut stress, abstinenser, angst eller søvnproblemer.nada

Via mit arbejde på Tangkær Bomiljø er jeg uddannet NADA behandler. Dette kræver et 5 dags kursus hos NADA Danmark, hvor man gennemfører både teori samt praksis og til slut en individuel vurdering.

Jeg har efterhånden behandlet mange med HS og oplever tydelig forbedring i uro. Dvs. kroppen og psyken ”slapper af” både under behandling og tiden bagefter. Enkelte beboere spørger selv efter behandlingen, når de syntes, at de er urolige og stressede, men andre spørger jeg, om de har lyst.

Det, at lægge nålene, siger de fleste, at de stort set ikke kan mærke, men de fornemmer en ro og tyngde i kroppen allerede ved nål 2 eller 3. Herefter ligger man og slapper af i 45 minutter og jeg går imens, men kommer tilbage og fjerne nålene og vi snakker lidt om, hvordan man har det bagefter.

De fleste oplever at sove bedre om natten, har færre bevægelser og de fortæller, at de får mere energi efter behandlinger. Jeg anbefaler alle at de ligger ned, gerne i deres egen seng og lytter til noget rolig musik, som de godt kan lide imens.

Det er meget individuelt, hvor godt NADA virker. Dagsform og omgivelser kan også påvirke behandlingen. Derfor er det en god ide, at modtage NADA et par gange om ugen i en periode for at opleve, om det gør en forskel.

Hermed følger Yvonnes oplevelser af behandlingen og hvad det gør for hende:

I efteråret 2013 begyndte jeg at gå til samtaler på CFR (Center for Rusmidler). Der fik jeg at vide, at der var mulighed for NADA, som er akupunktur. Det kunne måske hjælpe mig med at slappe lidt af i krop, sjæl og hovedet. Den var jeg selvfølgelig med på.

Siden den 9. januar 2014 har jeg fået NADA 2 gange om ugen og det har virkeligt hjulpet mig.

Jeg er mere afslappet, sover bedre og ikke så stresset i mit hoved. Når der er pause f.eks. når der er ferie, kan jeg virkelig mærke den manglende NADA.

Jeg betaler ikke noget for behandlingerne, idet det er i kommunalt regi. I marts i år fandt jeg noget materiale på nettet om NADA. Jeg blev noget overrasket, da jeg kunne se at den nål, der er ”leverpunktet” også hjælper mod ufrivillige bevægelser. Så tænkte jeg: Er det måske derfor, jeg ikke har ret mange bevægelser endnu? Er mest mærket af de ikke motoriske gener, men det er selvfølgelig også nok.

Efterfølgende har jeg så fundet ud af, at vores kære formand Charlotte Hold faktisk bruger NADA i forbindelse med HS patienter. Så der er måske noget om det. Men jeg kan jo ikke skrue tiden 2,5 år tilbage og derefter se hvordan min situation ville have været uden NADA.

Yvonne Kjær & Charlotte Hold

En bog der manglede

  ”Berørt af Huntingtons Sygdom- Livsfortællinger og psykologiske betragtninger” 
  af Lona Bjerre Andersen og Sidsel Bekke-Hansen.

Læsere af dette blad kender Huntingtons sygdom og mange af sygdommens aspekter, overvejelser og udfordringer. Familierne især. Mange behandlere, pædagoger, bostøtter, plejere, terapeuter, sygeplejersker, læger, psykologer, hjælpere osv. kender også til Huntingtons sygdom, når man dagligt beskæftiger sig med familier ramt af sygdommen.

Der foreligger allerede noget faglitteratur, også på dansk, omkring Huntingtons sygdom. Neurobiologiske forklaringer, neuropædagogisk rådgivning og behandlingsvejledninger.

Men kender man alle aspekter og kan man ikke altid blive klogere?

Og hvad med nye medspillere på Huntington området… Hvor finder de information?

Hvad med nye familier, eller familier hvor sygdommen igen ændrer livsvilkårene?

Denne bog – med bidrag fra familier og fra personer med mangeårigt virke indenfor Huntingtons sygdom, initieret og iværksat af Neuropsykolog Lona Bjerre Andersen – er et rigtigt godt sted at starte, eller supplere, sin viden. Den er ny i tilgangen til læseren, idet de mange problemstillinger og livet med sygdommen beskrives indlevende og rørende af patienter, ægtefæller til og børn af patienter.

Der opstår nemlig mange spørgsmål i et Huntington forløb. Fra viden om at man har Huntingtons sygdom i familien, til overvejelserne om genetisk test. At leve med viden om, at man selv eller ens kære engang bliver syg og til sygdom bryder ud og til døden indtræder. At leve med risikoen for at ens børn har arvet sygdommen.

Og hvem skulle være bedre til at adressere disse emner end de, der har prøvet det, eller står midt i det.

Det sker i 3 kapitler med ”livsfortællinger”– delt op i ”valg eller fravalg af gentest”, ”ramt af Huntingtons sygdom” og ”pårørende”.

I hvert kapitel fortæller patienter og pårørende samt børn om tvivlen, sorgen, angsten, vreden og frustrationen, som familier med Huntingtons sygdom lever med. Men også mulighederne, overskuddet og kampen om at genopdage glæden ved livet trods arvelig sygdom. Nogle fortællere er i familie med hinanden og nogle fortællinger er skrevet af samme person i forskellige stadier i livet. Alle fortællinger er meget ærlige.

De meget personlige beretninger suppleres af faglig viden, med to kapitler af professionelle – lægefagligt og neuropsykologisk – med mange års erfaring og stort kendskab med arbejdet med Huntingtons sygdom.

De giver en kort og præcis indføring i baggrundsviden om sygdommen, genetikken, udredningen og sygdomsudviklingen samt psykologiske problemstillinger, der kan opstå og de metoder, der bruges i samtalen med patienten og de pårørende med Huntingtons sygdom.

Bogen henvender sig til personer, der er ramt af Huntingtons sygdom, lever med Huntingstons sygdom eller har kontakt med patienter med Huntingtons sygdom. Det være sig ikke testede risikopersoner, raske genbærere, syge og familiemedlemmer, perifere kontakter eller fagpersoner.

Som professionel kan man, uanset hvilken faggruppe man tilhører, få et stort udbytte af at læse den. Den faglige del er letlæst og lærerig. Fortællingerne hjælper os med at huske, at familier har forskellige ønsker og behov, og kræver forskellig støtte og information.

Som familie, bør en anmeldelse af denne bog nok komme fra familierne selv – som professionel er man, selv med mange års erfaring, den mindst vidende omkring det at være til og leve med Huntingtons sygdom. Når det er sagt, rammer fortællingerne så forskellige aspekter Huntingtons sygdom, at jeg tænker de fleste vil kunne finde støtte og forståelse, ny viden og måske skabe grobund for en ny samtale i hjemmene.

Bogen er vedkommende, oplysende og rørende og med udgangspunkt i patienten og de pårørendes fortællinger og så en bog, som ikke før er skrevet. Den er vigtigt og vedrørende.

Udkommer i efteråret 2016

Anette Torvin Møller
Overlæge, PhD,
Neurologisk Afdeling,
Aarhus Universitetshospital

Forsøg med genhæmmende behandling startet

– første stof med virkning direkte på defekten i DNA ved Huntingtons sygdom.

Det var en stor dag, da en HS-ramt d. 3. september i år fik behandling med det ny medicin-afprøvningsforsøg med stoffet, ISIS-HTT-Rx, som den første.

Hovedbestanddelen i ISIS-HTT-Rx er et kort stykke RNA (halv DNA-streng) designet, så det blokerer oversættelsen (translationen) af det forlængede HS-gen og dermed nedsætte mængden af det protein, der ellers bliver dannet ud fra DNA-koden.

Før dette studie har der været flere forsøg på bl.a. mus, som har fået sprøjtet aktivt stof direkte ind i de dybe kerner i hjernen. På mennesker er denne teknik naturligvis vanskelig, så i stedet sprøjtes ISIS-HTT-Rx ind i lænde14,1_Forsøg med genhæmmer...n i den væske, der løber rundt om hjerne og rygmarven (cerebrospinalvæsken); svarende til der, hvor flere af jer har fået lavet en rygmarvsvæskeprøve ved en såkaldt lumbalpunktur ved deltalgelse i dansk forskning. Levering af ISIS-HTT-Rx i cerebrospinalvæsken er fortsat kilde til bekymring blandt forskerne, da det ikke kan undgås, at en del medicin ikke når op i de dele af hjernen, hvor der forventeligt er mest brug for den – og spørgsmålet er, hvor meget, der når derop?

Samtidig med bekymring om det aktive stof når derhen, hvor der er mest brug for det, er der uvisheden om, hvor meget ISIS-HTT-Rx forsøgspersonerne kan tåle, og man prøver derfor at give forskellige doser i opdelte grupper af forsøgsdeltagerne samtidig med, at der laves flere undersøgelser inklusiv scanninger løbende under forsøget.

Medicinafprøvningsforsøget foregår i Canada, Storbritannien og Tyskland, og deltagere skal bl.a. pga. risikoen for bivirkninger bo tæt på de forsøgsansvarlige læger. Det er et såkaldt fase 1/2a medicinafprøvningsforsøg, hvilket betyder, at man primært måler sikkerheden ved behandling med ISIS-HTT-Rx i dette forsøg, og derfor heller ikke har planer om at have flere deltagere end 36 personer.

Det er planen, at der derefter skal laves nyt forsøg, hvor man måler effekten af ISIS-HTT-Rx på HS-symptoemerne, men denne næste fase i medicinafprøvningen kan ikke planlægges, før man har set nogle resultater fra det igangværende fase 1/2a forsøg.

Så foreløbig kan vi alle kun krydse fingre for, at dette første studie af genhæmning ved HS på mennesker bliver en succes, så man kan komme videre med udvikling af ny behandling.

Jeg ved godt, tålmodighed er en meget vanskelig, nærmest umulig dyd, når man har HS inde på livet, men det er desværre nødvendigt at vente, da den vigtige proces at gennemundersøge ny behandling, før det tages i brug, ikke kan gøres hurtigt.

Lena Hjermind