Huntingtons Sygdom (HS) er en arvelig sygdom. Det ved de fleste af jer nok allerede. Men hvad vil det sige?

Inde i kroppens celler findes arvematerialet – DNA’et – der bestemmer, om vi får blå eller brune øjne, hvor høje vi bliver, og også om vi får Huntingtons Sygdom eller ej. DNA’et ligger som 46 lange tråde, der oftest er rullet op i X-formede garnnøgler kaldet kromosomer. (indsæt figur 1 med tekst)Kromosomerne hører sammen to og to, så man har to kromosom et, to kromosom 2 osv.

(indsæt figur 2med tekst) Det ene kromosom i hvert par har man fået fra sin far, og det andet kromosom har man fået fra sin mor. Trækker man et kromosom ud, så man kan se hele DNA-strengen, kan man se, at DNA’et er som en bog skrevet med kun 4 forskellige bogstaver: A, C, G, T.

(indsæt figur 3 med tekst) På alle 46 DNA-strenge i en celle er der ca. 3.000.000.000 bogstaver i alt, hvilket udgør både byggevejledningen til et givet menneske, samt instruktioner til hvordan dette menneske skal fungere på det cellulære niveau. Har man lært at læse DNA-sprog, og begynder man at læse fra én ende af hver DNA-streng, vil man støde på et ”START” og senere et ”STOP”, der angiver, hvor et gen begynder og ender. Ethvert af disse gener kan omsættes til et protein, og det er proteinerne, der laver langt det meste arbejde i cellerne. Læser man videre, vil man støde på ”START” og ”STOP” mange, mange gange på hver enkelt DNA-streng, fordi generne ligger som perler på en snor langs DNA-strengene. (indsæt figur 4 med tekst) Fordi man har to af alle kromosomer, har man også to versioner af alle gener (og dermed proteiner) – en version fra mor og en version fra far, og når man selv får børn, vil man derfor give hver af disse versioner af generne videre med 50% sandsynlighed. Man regner med, at vi mennesker har ca. 20.000 gener i alt fordelt på de 23 par kromosomer.

På kromosom 4 ligger genet huntingtin (HTT), der er et kæmpe stort gen. I begyndelsen af genet er de tre bogstaver ”CAG” gentaget 40 eller flere gange i mennesker med HS, hvorimod mennesker, der ikke har- eller vil få HS, kan have ned til 9 CAG-gentagelser. For mange år siden blev det vist, at der statistisk set er en sammenhæng imellem antallet af CAG-gentagelser og debutalderen af HS (den alder, hvor symptomer på HS begynder). (indsæt figur 5 med tekst) Det betyder, at kigger man på en stor gruppe mennesker med HS, vil mennesker med flere CAG-gentagelser statistisk set få symptomer på HS tidligere end mennesker med færre CAG-gentagelser. Hvis man kigger på figur 5 er det dog meget tydeligt, at der forekommer ekstremt stor variation imellem enkeltindivider. Ser man f.eks. på mennesker med 40 CAG-gentagelser (40 på x-aksen i figur 5), bliver nogen syge når de er 35 år gamle, hvorimod andre er omkring 80 år, før de får symptomer. Det er en variation på 45 år! Det fortæller os flere væsentlige ting:

• for den enkelte person kan man ikke ud fra CAG-længden alene forudsige, hvornår vedkommende vil få symptomer på HS
• andre faktorer end antallet af CAG-gentagelser i huntingtin-genet spiller en væsentlig rolle for, hvornår man får symptomer på HS.

Men hvad skyldes denne kæmpe variation? Det ved man desværre ikke med sikkerhed, men det antages, at både genetiske/arvelige- samt miljømæssige faktorer er af betydning. Det er af meget høj prioritet inden for HS-forskningen at forsøge at finde ud af hvilke faktorer der her er tale om, fordi det ville kunne give et fingerpeg om hvilke typer behandling, der ville være effektive ved HS. Som eksempler på miljømæssige påvirkninger/faktorer, der er blevet gisnet om at kunne påvirke symptomdebut hos HS-patienter kan nævnes motion og kost, men ingen enkeltfaktor er vist at have større gavnlig effekt end hos andre mennesker (det er selvfølgelig også sundt for mennesker med HS at spise sundt og dyrke motion J). Tilsvarende er der blevet ledt efter genetiske/arvelige faktorer, der påvirker symptomdebut, hvilket to af de nyeste artikler på HDBuzz handler om. De to artikler beskriver to forskellige typer af genetiske/arvelige modificerende faktorer.

I artiklen: ”Skru det op – variant i HS-genet påvirker symptomdebut” beskriver den svenske forsker Kristina Becanovic en ændring i DNA’et tæt på HTT-genet. Denne ændring har en direkte effekt på HTT-genet og er gavnlig, hvis den sidder foran det forlængede HTT-gen, men skadelig hvis den sidder foran det almindelige HTT-gen. Denne ændring er meget sjælden på verdensplan, men findes relativt ofte i Danmark, hvorfor Anne Nørremølle fra Panum Instituttet har deltaget i undersøgelsen med prøver og information fra Det Danske Huntington Register (DHR). DHR er et enestående register på verdensplan – ingen andre lande har et register med familieoplysninger som det, der findes i Danmark, hvilket betyder, at vi har muligheden for at bidrage med enestående forskning om HS, der muligvis kan være til stor gavn for udviklingen af nye behandlinger. Derfor er Anne Nørremølle, Sven Asger Sørensen og jeg netop ved at planlægge et større studie, hvor vi i de danske HS-familier i DHR systematisk vil lede efter ændringer i DNA’et tæt på HTT-genet, der enten er gavnlige eller skadelige for sygdomsudviklingen.

I artiklen: ”Stort studie afslører nye ’genetisk modificerende faktorer’ for Huntingtons Sygdom” har et internationalt konsortium af forskere undersøgt flere tusinde personer med HS fra hele verden for at finde genetiske modificerende faktorer langt fra HTT-genet. Forskerne fandt tre områder på tre forskellige kromosomer (15, 8 og 3), der tilsyneladende indeholdt faktorer, der påvirker symptomdebut ved HS. Da disse områder på kromosomerne er relativt store, og indeholder mange gener, arbejdes der i øjeblikket på at identificere præcis hvilke gener, der er de væsentlige, men der spekuleres allerede over hvilken effekt disse gener kunne tænkes at have. Tilsyneladende kan der fra flere af generne i de udvalgte områder laves proteiner, der sørger for, at HTT-genet ikke bliver yderligere forlænget. Så denne cellulære proces er foreslået at være central i sygdomsudviklingen. Ved fremgangsmåden i denne artikel vil man typisk finde genetiske faktorer, der er almindelige i befolkningen, men som hver især kun har mindre effekt på sygdomsudviklingen i modsætning til de ovenfor beskrevne familieundersøgelser, der fokuserer på sjældne varianter med individuel større effekt. De to fremgangsmåder supplerer hinanden godt, og vil altså forventes at give helt forskellige resultater. Det bliver spændende at følge dette arbejde de kommende år.